Oni lấy bối cảnh thế giới vào năm 2032 bị chìm đắm trong sự loạn lạc và sự ô nhiễm trầm trọng đã giới hạn sự sống trong một khu vực nhỏ hẹp. Để giải quyết sự suy giảm kinh tế toàn cầu, tất cả các quốc gia trên thế giới đã sáp nhập thành một tổ chức duy nhất gọi là Chính phủ Liên Minh Thế giới (World Coalition Government). Chính phủ này thực chất là một tổ chức độc tài chuyên chế, và bằng cách dùng lực lượng cảnh sát của mình, được gọi là Lực lượng Đặc nhiệm Phòng chống Tội phạm Công nghệ cao (Technological Crimes Task Force) viết tắt là TCTF, để đàn áp các tổ chức chống đối. Chính phủ này tuyên bố với người dân rằng các vùng đất đang bị ô nhiễm nặng nề thực chất chính là các khu bảo tồn thiên nhiên (wilderness preserves) và chúng cần được cách li đối với người dân. Nhân vật chính, với mã danh Konoko (được lồng tiếng bởi Amanda Winn-Lee), sau này được biết với tên đầy đủ là Mai Hasegawa, xuất hiện trong game dưới vai trò là một nhân viên đang hoạt động cho TCTF. Dần dần, cô nhận ra rằng những đang người lãnh đạo và chỉ huy của mình, đã và đang giấu giếm bí mật về quá khứ của cô. Cô quay lưng lại với tổ chức của mình và bắt đầu lao vào cuộc hành trình tìm lại bản thân mình. Người chơi sẽ được khám phá về nguồn gốc và gia đình Konoko trong suốt quá trình chiến đấu với TCTF và kẻ thù số một của họ, một tổ chức tội phạm nghiệp đoàn toàn cầu với tên gọi Syndicate. Trong hồi cao trào nhất của game, Konoko khám phá ra một âm mưu của Syndicate là làm cho Trung tâm Chuyển hóa Khí quyển (Atmospheric Conversion Centers), nhà máy trị liệu không khí tối cần thiết cho sự sống còn của gần như toàn bộ dân số thế giới, phát nổ một cách thảm khốc. Konoko đã gần như thành công trong việc ngăn chặn âm mưu đó, và cứu sống một phần của loài người.